HPV筛查如何做加减法？BMJ：300多万人群数据揭示最新证据！
▎药明康德内容团队编辑
宫颈癌是女性常见癌症之一，筛查和发现宫颈上皮内瘤变并积极治疗是预防宫颈癌的重要手段。目前常用的宫颈癌筛查方法包括细胞学检查、人乳头瘤病毒（HPV）检测、肉眼观察法等单独或联合检测。
近年来，宫颈癌的初筛策略正在从基于细胞学的检查模式逐渐转变为以HPV筛查为主，并根据初筛结果分诊。但与此同时，目前临床采用的分诊策略尚不统一。
近日，来自澳大利亚悉尼大学的Megan A Smith教授及其研究团队，基于300多万疫苗接种人群的HPV筛查数据得出重要结论，相关论文发表在《英国医学杂志》（The BMJ）上。研究分析指出，初筛为HPV 16/18阳性的女性无论细胞学检查结果如何都需考虑阴道镜转诊！
与此相对的是，其他HPV高危亚型（非16/18亚型）阳性的女性，或许可通过一年一次，共两次的重复HPV检测进行有效筛查，从而避免不必要的转诊。
截图来源：The BMJ
由于澳大利亚较早将宫颈癌的筛查模式从细胞学检查逐渐转变为以HPV筛查为主，因此在当前这项研究中，研究人员以澳大利亚HPV疫苗接种人群为基础，对HPV筛查项目的有效性展开分析，并对HPV阳性女性的最佳分流策略进行了探索。
研究的主要结局为接受HPV初筛检测、检测结果阳性以及阴道镜转诊检查的女性比例；宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）、3级及以上（CIN3+）或宫颈癌的短期检测风险。
分析共纳入澳大利亚3745318例女性受试者，这些受试者在2017年12月1日至2019年12月31日期间接受过宫颈癌筛查，其中有3181063例（84.9%）为HPV初筛检测。
研究中，初筛HPV 16/18阳性的受试者需转诊阴道镜检查。其他HPV高危亚型（非16/18亚型）阳性的受试者，根据细胞学检查结果进行分流：
若细胞学检查结果为高级别病变，则进行阴道镜转诊；
对于细胞学检查结果为阴性或低级别病变者，则建议进行12个月的随访HPV检测，若随访检查结果为阳性（无论何种高危亚型），则进行阴道镜转诊。
▲受试者筛查、转诊流程（图片来源：参考资料[1]）
HPV阳性率
分析结果显示：HPV初筛检测时年龄为25~69岁的3045844例受试者中，2.0%为HPV 16/18阳性，6.6%为其他HPV亚型（非16/18亚型）阳性；HPV初筛检测时年龄为70~74岁的88889例受试者中，1.6%为HPV 16/18阳性，2.7%为其他HPV亚型（非16/18亚型）阳性。
总体而言，HPV 16/18阳性率在不同年龄组中均显示出较低水平，从1.6%（65~69岁组、70~74岁组）到2.5%（30~34岁组）不等。这表明，HPV疫苗（HPV 6、11、16/18亚型）的接种在整体人群中发挥的有效作用。
不过与此同时，除HPV 16/18亚型外，其他HPV亚型的阳性率要明显更高（在年轻女性群体中尤为明显），且随着年龄的升高呈现降低趋势。
预后情况
总体而言，78223例年龄25~69岁的受试者接受过阴道镜检查，其中CIN2+、CIN3+以及宫颈癌的总体检出率分别为22.1%（n=17324）、14.7%（n=11499）和0.7%（n=538）。此外，HPV 16/18阳性受试者，其基线时转诊对比随访12个月时转诊，检测出严重病变的风险更高。其中，CIN2+病变风险高2倍以上，CIN3+病变高3倍以上，宫颈癌风险高近20倍。
对于初筛结果为HPV 16/18阳性的受试者而言，其总体宫颈癌检出比例可达1%，因此无论细胞学检查结果如何，都应接受阴道镜转诊。
与此同时，对于基线检测结果、随访12个月检测结果均为其他HPV亚型（非16/18亚型）阳性，且细胞学检查结果为阴性或低级别病变者的受试者（n=20019），其被诊断为严重疾病的风险较低，其中CIN3+的比例为3.4%、宫颈癌的比例仅为0.02%。
论文作者强调，尽管年轻女性由于接种疫苗HPV 16/18阳性率更低，但是分析数据显示，HPV 16/18阳性的这部分年轻女性宫颈相关病变的发生风险可能要高于年长女性。
阴道镜转诊率
HPV初筛检测时年龄为25~69岁的3045844例受试者中，有3.5%因基线检测结果或12个月后随访检测结果被评估为具有较高发病风险，并接受了阴道镜检查转诊。考虑到部分受试者未接受随访12个月的复查，阴道镜检查转诊率按照估计可从3.5%提高至6.2%。
论文指出，HPV筛查中的阴道镜转诊主要来自于两类人群。一类是HPV 16/18阳性且细胞学检查结果为阴性的群体，另一类是其他HPV亚型阳性且基线、随访12个月后细胞学检查结果均为阴性或低级别病变者的人群。
根据估计，第二类人群占转诊病例的比例甚至达到了62.0%。但是，这两类人群严重病变，尤其是宫颈癌（分别为0.32%和0.02%）的发生风险具有明显差异。论文指出，在无高级别或腺体细胞学异常的情况下，HPV其他亚型的女性或可通过12个月以上的重复HPV检测（例如在第12个月、第24个月分别进行HPV检测）进行有效监控。
小 结
论文作者强调，我们需基于宫颈癌发病的潜在风险来判断阴道镜转诊的必要性。在此基础上，HPV初筛即为HPV 16/18阳性的受试者需格外引起重视，因为这部分人群无论细胞学检查如何都具有较高的癌症发生风险。同理，其他HPV亚型阳性且基线、随访12个月后细胞学检查结果均为阴性或低级别病变者的人群，可通过两轮HPV检测避免转诊。
研究数据总体显示，接种疫苗的人群队列中，HPV 16/18阳性检测结果的相关转诊病例较少，然而，目前年龄25~29岁的女性接受HPV初筛检测的比例甚至不足40%，因此未来年轻女性对于宫颈癌筛查的意识仍有待进一步提高！
点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问The BMJ官网阅读完整论文。
参考资料
[1] Smith M A, Sherrah M, Sultana F, Castle P E, Arbyn M, Gertig D et al. National experience in the first two years of primary human papillomavirus (HPV) cervical screening in an HPV vaccinated population in Australia: observational study BMJ 2022; 376 :e068582 doi:10.1136/bmj-2021-068582
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